Die Geschichte des Orgelbaus im Willibrordi-Dom reicht bis ins 15. Jahrhundert zurück. Aus Eintragungen in Rechnungsbüchern geht hervor, dass sich um 1418 bereits eine Orgel in St. Willibrord befunden haben muss. Im Jahre 1528 wurde bereits ein neues Orgelwerk oberhalb der Sakristei errichtet.

Genauere Aufzeichnungen existieren ab dem 17. Jahrhundert. So wurde im Jahre 1645 eine Orgel über dem heutigen Haupteingang am Nordportal errichtet, die von Johann Bader erbaut wurde. Das Instrument verfügte über 27 Register auf drei Manualen und Pedal.

 
1895 wurde im Westen der Kirche auf einer Empore ein großes Orgelwerk der Firma Sauer aus Frankfurt (Oder) erbaut. Dabei wurden auch Gehäuseteile der Bader-Orgel verwendet. Das Instrument stellte mit seinen 80 Registern auf drei Manualen und Pedal die größte Orgel Westdeutschlands dar.

 
Wegen ihrer Größe und Bedeutung kam Karl Straube 1897 nach Wesel, um das Organistenamt zu übernehmen. Bereits Ende 1902 wurde er dann Organist an der Thomaskirche Leipzig und später dann auch Thomas­kantor. Er war mit Max Reger eng befreundet und brachte in Wesel bedeutende Werke Regers zur Uraufführung, die zur damaligen Zeit als unspielbar galten.

Im Februar 1945 fiel die Sauer-Orgel den Bombenangriffen auf die Stadt Wesel zum Opfer und ging vollständig unter.
 
Die erste Orgel nach dem Zweiten Weltkrieg bekam ihren exponierten Standort im Chorraum: 1964 wurde die „Karl-Straube-Orgel“ von der Firma Walcker errichtet, die über 66 Register auf vier Manualen und Pedal verfügte. 
 
Die große Dom-Orgel – an gleicher Stelle wie die Vorgängerorgel – wurde im Jahr 2000 von der dänischen Firma Marcussen & Søn aus Aabenraa errichtet und 2001 durch Hinzufügen weiterer Register fertiggestellt.

Das heutige Instrument verfügt über 56 Register auf drei Manualen und Pedal mit insgesamt 4675 Pfeifen. Das Pfeifenmaterial stammt teilweise aus der „Karl-Straube-Orgel“. Prospekt und Gehäuse wurden von dem Architekten Ralph Schweizer (Bonn) entworfen.

2020 wurde die aufgrund eines Blitzeinschlages zerstörte Setzeranlage durch die Berliner Orgelbauwerkstatt Karl Schuke grundlegend erneuert. Seitdem verfügt das Instrument zusätzlich über Oktavkoppeln.

56 klingende Register auf drei Manualen und Pedal; 4675 Pfeifen
* = Pfeifenmaterial ganz oder teilweise aus der Vorgängerorgel (Walcker)
Mechanische Spieltraktur
 
Manuale C-a'''
Pedal C-f' (parallel/radial austauschbar)
 

elektrische Koppeln:

I-II, III-II, III-I, I-P, II-P, III-P

super  I-I, II-II, I-II, III-II, III-I

sub     I-I, II-II, I-II, III-II, III-I

Tremulanten für Rückpositiv und Schwellwerk

Zimbelstern (6 Glocken)

Setzeranlage mit 270.000 Kombinationen, USB-Hub

Sequenzer
Generalcrescendo programmierbar (Walze)

Erbauer: Marcussen & Son, Aabenraa (DK)
Baujahr: 2000/2001, Opus 1102

Neue Setzeranlage durch Karl Schuke Berliner Orgelbauwerkstatt 2020

Die Klop-Truhenorgel